Un Armeno in Italia: Ararad Khatchikian

Nel 1995 incontrai Ararad, che aveva una scuola di sleddog qui a Tarvisio con una cinquantina di Husky Alascani. Ararad è una persona molto particolare. Nato nel 1955 a Khartoum (Sudan) da padre Armeno e madre Italiana è in Italia dall'età di nove anni. Si iscrive a Medicina a Trieste, ma interrompe gli studi nel 1983. L'ultimo esame è quello di immunologia con il Prof Comoglio. Quando ci incontriamo, una volta all'anno, si parla di cani, di avventure in Alaska, di corse di slitta per salvare popolazioni isolate da epidemie di difterite, e di ...... immunologia dei tumori.

Nel 1995 Ararad ci diede Lucine, l'Husky che è vissuto con noi per 15 anni. 

Anche quest'anno ci siamo visti per la solita passeggiata di Lisa in sleddog, ed Ararad ci ha invitati alla sua serata in Trio al Palazzo Veneziano di Malborghetto (UD).

La serata è stata molto piacevole soprattutto perchè sentirlo cantare e vedere qualcuno dei filmati della sua storia e quella del genocidio di 1'800'000 Armeni perseguitati , mi ha dato modo di conoscerlo ed apprezzarlo ancora di più. Ararad da uomo dello sport è sempre pronto a confrontarsi e competere in prima persona. Una delle prime sfide fu nel 1984 quando grazie alla sponsorizzazione della Stock 84 (ed a Mike Buongiorno) Ararad ed il fratello Armèn parteciparano alla Iditarod. Da allora hanno messo su la scuola sleddog in Italia (ed in Europa), ed hanno organizzato the Sleddog European Sprint Championship. Nel 1993 (a settantanni dall'evento) ripartirono sulle orme di Balto.

Il suo sogno attuale è quello di partire dall'Armenia per raggiungere con i suoi cani e la sua slitta il monte Ararat (un simbolo rilevante per i cristiani armeni, dove si sarebbe arenata l'Arca di Noè), che attualmente è in territorio Turco, per dar avvio ad un processo di pacificazione tra queste due popolazioni.

Sarebbe interessante verificare il ruolo degli Armeni nella cultura Kurgan. Stranamente in quella area dei monti del Caucaso nasce la cultura proto-indoeuropea circa 5000 anni fa, come supportato anche dalle indagini genetiche di L.Cavalli-Sforza (picco in Russia meridionale della III componente principale della composizione genetica delle popolazioni Europee moderne).

Il St Mary's Hospital e l'epidemia di Ebola

Si sente parlare spesso di mal d'Africa, e forse ne sono affetto anche io, ma di preciso non so cosa sia e soprattutto non so se i sintomi siano gli stessi per tutti.

Era da poco iniziata l'epidemia di AIDS ed eravamo ancora al centro dell'attenzione mondiale per i nostri studi sul Sarcoma di Kaposi (KS) e per i Congressi organizzati  a Napoli nel Giugno del 1983 ed  a Sorrento del 1986, quando ci rendemmo conto che forse l'epidemia non era direttamente legata all'agente eziologico del KS, ma anche essa aveva un link con l'Africa. In Europa i primi casi di KS non erano di omosessuali caucasici, ma di emigrati Africani, come evidente nel convegno "International Symposium on African AIDS", organizzato a Brussels nel 1985 da Nathan Clumeck. Quello fu la scintilla per andare a verificare la prevalenza di AIDS in Africa e se i KS da noi studiati in Uganda fossero associati o meno all'HIV/AIDS¹. E così fu dato inizio alla serie di congressi sull'HIV in Africa di cui il primo a Napoli nel 1987 dal titolo "AIDS and Associated Cancers in Africa: Second International Symposium", il successivo a Kinshasa Tanzania (1988) e poi Marsiglia Francia (1989) e così prese inizio ICASA, la prima grande serie di congressi su HIV e Neoplasie-associate in Africa. Nel contempo si costituiva una task-force italiana di intervento per l'Uganda con la convergenza della Direzione Generale per lo sviluppo e la Cooperazione del Ministero degli Esteri (con Guido Bertolaso e Vincenzo Racalbuto), dell'Istituto Superiore di Sanità - ISS (con Donato Greco), dell'ICSC  the ICSC-World Lab, Lausanne, Switzerland (Project MCD-2/7).(Prof. A. Zichichi) sui progetti proposti dal nostro gruppo² . Nell'ambito di quella attività fu costituito l’East Africa AIDS Research Center presso l’Uganda Virus Research Institute di Entebbe-Uganda. Ma una parte del progetto ci fu chiesto di svilupparlo presso l’Ospedale Missionario Italiano del Saint Mary's Hospital a Lacor. Ed alla fine degli anni ’80 arrivammo al Lacor. Un ospedale di altissimo livello nel Nord dell’Uganda, ai confini con il Sudan/Darfour, e prossimo al Congo/Zaire. Lì nei primi anni ’90 conducemmo uno studio di caratterizzazione biomolecolare con sequenziamento nucleotidico ed analisi filogenetica dell’HIV e riuscimmo addirittura a dimostrare che la clade in evoluzione era quella A mentre la D (ritenuta in fase evolutiva) rappresentava la forma ancestrale in estinzione².

In quel periodo potemmo incontrare i Corti (Piero e Lucille Teasdale) e diventare amici di Matthew Lukwiya, e con il supporto della comunità scientifica Ugandese il progetto Vaccinale anti-HIV da noi in corso di messa a punto fu incluso nel piano nazionale di lotta all’AIDS (IAVI report Oct-Nov 2002 page 11).

L’incontro con la realtà di Gulu fu scioccante ed illuminante allo stesso tempo. Una situazione molto difficile dal punto di vista sociale e sanitario, retta da persone con una motivazione, una determinazione, un altruismo mai incontrato fino ad allora. Il primo incontro/scontro con Matthew fu una esperienza unica: noi avevamo avuto un progetto (finanziato dal Ministero degli Esteri e dal Ministero della Sanità) per valutare prevalenza ed incidenza dell’HIV in quella regione e lui parlava di strade, di biciclette. Pensai dapprima di avere a che fare con un imbroglione, che voleva solo usare i nostri preziosi soldi della Cooperazione per chissà quale malaffare. E quella sera finì male: nessuno dei due voleva cedere. Io volevo solo usare i soldi del nostro progetto fino all’ultimo centesimo per i nostri campioni. Poi qualche sera dopo andai nel suo appartamento, che era al piano di sotto della guest house di Lacor. Noi ospiti temporanei abitavamo al piano di sopra, loro al piano di sotto. Noi avevamo un bagno ed una doccia comune per tutti gli ospiti. Loro non avevano il bagno in casa. Piero Corti non voleva stravolgere del tutto le loro abitudini. Il bagno era fuori nel cortile e comune. Così anche per gli alloggi degli infermieri.

Piero, Lucille e Matthew

L’appartamento era piccolo, ma pulito e confortevole. Soprattutto vivo per i bambini di Matthew che garruli ci correvano attorno. Oltre ai colleghi acholi (la tribù africana di quella regione) c’erano alcuni italiani. Giorgio, un urologo di Firenze, mi raccontò le plastiche vescicali che faceva. La tribù era sparsa su un ampio territorio, con poche via di comunicazione. La maggior parte delle donne partorivano nella savana. Ma la presenza di problemi (una presentazione podalica o una posizione trasversale del feto) poteva rappresentare la morte di entrambi: madre e figlio. Anche la presentazione cefalica poteva presentare dei problemi in presenza di rapporti estrinseci materno-fetali anomali, con i diametri cranici del feto non compatibili (superiori) a quelli materni. Non era infrequente vedere neonati con l’impronta della canna della bicicletta sulle ossa craniche perché la madre in fase di dilatazione avanzata aveva viaggiato per ore sulla canna della bicicletta che il marito pedalava. Ma la complicanza peggiore era un impegno prolungato della testa fetale nel canale del parto con una necrosi di utero e vescica (compresse contro l’osso del pube) e perforazione/fistola utero-vescicale e perdita continue di urine. Queste giovani donne, diventavano in breve le reiette delle loro comunità per l’odore putrido che emanavano. E Giorgio era uno dei pochi che sapeva ancora fare ricostruzione della vescica ed aveva deciso di farlo lì invece che in qualche clinica privata europea.

Qualche giorno dopo parlai con Matthew di strade sterrate e di ……..  due biciclette.

Diventai grande amico di Matthew, un acholi laureato a Kampala in Medicine e con master in epidemiologia conseguito a Toronto, che ricambiava affettuosamente la mia stima. Matthew rimarrà in modo indelebile nei miei ricordi, come collega ed ancor più come uomo che ha affrontato la vita con tenacia e con determinazione, ma soprattutto ha affrontato la morte con dignità al posto di comando …..  in piena epidemia di Ebola all’Ospedale di Gulu nel 2000. L’ultimo a morire di Ebola dopo averla diagnosticata ed averne implementato le procedure per la corretta gestione sanitaria.

Molti scolari, in passato, si sono entusiasmati (come me) sui banchi di scuola alle gesta di Leonida e dei suoi trecento opliti spartani alle Termopili che bloccando l’invasione dei Persiani di Serse avevano salvato Atene, ma quei racconti lontani nel tempo evocano storie mitiche forse anche un po’ manipolate. La storia di Matthew, invece, è una cronaca dei nostri giorni, una storia ed un esempio di dedizione difficile da dimenticare ed ancor più difficile da emulare ….."What would happen if Ebola, a deadly and highly contagious virus, left the remote heart of Africa?”  http://www.bbc.co.uk/radio4/science/ebola.shtml.

1.      Levy JA, Pan LZ, Beth-Giraldo E, Kaminsky LS, Henle G, Henle W, Giraldo G. Absence of antibodies to the human immunodeficiency virus in sera from Africa prior to 1975. Proc Natl Acad Sci U S A. Oct;83(20):7935-7, (1986 )

2.      Buonaguro L, Del Guadio E, Monaco M, Greco D, Corti P, Beth-Giraldo E,Buonaguro FM, Giraldo G. Heteroduplex mobility assay and phylogenetic analysis of V3 region sequences of human immunodeficiency virus type 1 isolates from Gulu, northern Uganda. The Italian-Ugandan Cooperation AIDS Program. J Virol. 69(12):7971-81 (1995)

Materiale bibliografico e links:

1. Giraldo's Karger's Books;
2. Giraldo's NLM Books
3. Karger's Series Book
4. ICASA History 
5. ICASA Report 2005
6. Un Comboniano in Uganda: Frate Elio Croce
7. Un documento youtube su: Attività al Lacor Hospital di Gulu
8. The Erice_AIDS statemen WFS 1999  

Il Sarcoma di Kaposi e l'epidemia di AIDS

30 anni fa a Napoli

Erano gli inizi degli anni '80, da poco era scoppiata l'epidemia di AIDS ed il nostro gruppo diretto dal Prof. Gaetano Giraldo, si trovò al centro dell'attenzione mondiale essendo uno dei pochi laboratori al mondo che studiavano il Sarcoma di Kaposi (KS). Gaetano sull'esempio di Burkitt, lo scopritore del linfoma che da lui ha preso il nome e che interessa prevalentemente il volto dei bambini, aveva identificato una neoplasia con una particolare incidenza in Uganda: il sarcoma di Kaposi. Dal 1972 oltre a cercare le tribù con maggiore incidenza di tale sarcoma, Gaetano cercava di caratterizzarne la patogenesi ed in particolare il virus che ne era la causa. E così cominciarono gli studi sugli Herpes virus oncogeni, in particolare sul ruolo del Citomegalovirus (HCMV), che per anni è stato considerato essere l'agente eziologico del KS, fino alla scoperta del virus HHV-8 nel 1994. Per questo motivo quando nel 1981 scoppiò l'epidemia di sarcoma di Kaposi (descritta da Paul Volberding in un gruppo di omosessuali da lui curati), ci trovammo al centro dell'interesse mondiale, in particolare al Congresso del Marzo 1983 di New York organizzato da Friedman- Kien, dove tutti volevano sapere (dal sottoscritto) se era plausibile pensare che l'HCMV potesse essere la causa di epidemia di KS. C'era già Bob (Gallo) che cercava di zittire il suo gruppo, incluso Max Essex, perchè loro avevano già qualche idea, ma non il virus. Sull'onda di quell'interesse dilagante sulla strana immunodeficienza, che solo negli omosessuali si associava al KS (non si riscontrava negli emofiliaci), organizammo il primo convegno al Castel dell'Ovo a Napoli dal titolo "Epidemic of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) and Kaposi's Sarcoma" tenutosi il 25 Giugno 1983.

In quel convegno Françoise, la giovanissima Barré-Sinoussi da poco rientrata dall'NIH dove aveva cominciato a lavorare sulla reverse trascriptase (la trascrittasi inversa) dei retrovirus, descrisse i suoi risultati e fu energicamente attaccata da Bob, perchè secondo lui non c'erano abbastanza dati (o forse nessuno) che provasse che si trattava di un nuovo retrovirus. D'altra parte erano solo due anni che Bob aveva scoperto il primo retrovirus umano (l'HTLV-I), e dopo quasi settanta anni di ricerche infruttuose ora se ne identificavano addirittura due in così breve tempo e soprattutto in patologie tanto diverse. Fu allora che Jean Claude (Chermann), il direttore del laboratorio di retrovirologia del Pasteur e capo di Françoise offrì a Bob la possibilità di verificare i loro risultati. E così qualche mese dopo Jean-Claude  inviò i loro campioni biologici e la fotografia al Microscopio elettronico del virus da loro identificato.

E quello fu l'inizio della saga dei successivi 20 anni tra NIH e Pasteur. Il gruppo di Bob isolò il virus dal materiale inviatogli da Jean-Claude ed addirittura pubblicò come foto del loro isolamento quella al Microscopio elettronico inviatagli dal Pasteur. Così sebbene avessero di fatto coltivato il virus e permesso la sua caratterizzazione. il gruppo dell'NIH sembrava non aver saputo isolare il virus ..... ed il premio Nobel 2008 è andato alla sola Françoise ed a Luc (Montagnier), che sebbene direttore dell'Unità di Virologia Oncologica non era stato direttamente coinvolto negli studi sull'HIV. A questo seguirono varie controversie sia per l'esclusione di Jean-Claude  che quella di Bob.

In questi 30 anni si sono fatti dei passi scientifici giganteschi sull'HIV, ed in generale sui lentivirus, che nel frattempo sono stati usati anche come vettori virali in terapie genetiche. Il risultato scientifico più rilevante è stata la possibilità di contenere l'infezione da HIV che sebbene non sia stata debellata con i trattamenti antiretrovirali (nemmeeno con l'HAART) nè sia stato ancora identificato un efficace vaccino preventivo anti-HIV,  è diventata di fatto una patologia cronica con cui si può convivere per varie decadi. Un risultato incredibile in soli trenta anni, considerando l'aggressività della patologia al suo esordio, la totale novità del virus e  la totale mancanza di conoscenze della comunità scientifica. L'auspicio è che a breve si possa identificare anche un efficace vaccino preventivo con cui eradicare il virus.

Tumori Epatici: Speranze in un virus. Pascale Capofila

A pagina 30 Ettore Mautone riporta una intervista a Francesco Izzo di ritorno dall'ASCO di Chicago.

Risultati eccellenti del JX-594 (Pexa-Vec), che è un clone attenuato del vivirus vaccinico, ritornato in uso come virus oncolitico, soprattutto per l'epatocarcinoma http://www.nature.com/nm/journal/v19/n3/full/nm.3089.html

Di fatto il Pexa-Vec è virus vaccinico modificato della Jennerex,  che è:

• TK^-- (è stata rimossa la timidilato kinasi virale), per cui replica prevalentemente nelle cellule neoplastiche che hanno un alto livello di timidilato kinasi con una Km anomala anche per analoghi della timidina;
• GM-CSF⁺ (è stato introdotto il gene del fattore di crescita per granulociti/macrofagi), per cui si aumenta la risposta immunologica

Il meccanismo d'azione è schematizzato in una recente review su Pharmaceutical Patent Analyst http://www.future-science.com/doi/abs/10.4155/ppa.12.65  il cui PDF é raggiungibile da questo link. .

   

A pagina 30 del fascicolo del Denaro dell' 11 Giugno 2013, Ettore Mautone riporta una intervista al Dr Francesco Izzo sul Convegno ASCO tenutosi a Chicago. 

            

La Vaccinazione contro il Vaiolo a Napoli

La storia della vaccinazione anti vaiolosa a Napoli ha qualcosa di incredibile. Se da un lato il gruppo di Galbiati ha sviluppato primo nel mondo una vaccinazione animale corretta che assicurava una efficiente vaccinazione, sicura e priva di ulteriori infezioni umane (in particolare prive della Spirocheta pallida - Treponema pallidum, agente della sifilide), contemporaneamente il Comitato delle Vaccinazioni continuava ad usare la vaccinazione braccio-a-braccio, con il trasferimento del materiale "purulento" da soggetti precedentemente vaccinati a quelli da vaccinare. In particolare a Napoli era valso l'uso di usare principalmente come fornitore di vaccino bambini del brefotrofio dell'Annunziata. In questi bambini, però, c'era una frequenza di malattie infettive (particolarmente la sifilide) circa 10 volte maggiore di quella della popolazione generale, per cui il rischio che il vaccino prelevato fosse contaminato da altri agenti infettivi (incluso il virus dell'epatite) era molto alto.

Perchè Galbiati, primario della Ginecologia dell'Ospedale degli Incurabili, aveva cominciato la retrovaccinazione e la vaccinazione animale? La difficoltà di reperire e conservare correttamente le croste delle pustole del vaiolo bovino rappresentavano un grosso limite alla vaccinazione di intere popolazioni, così già Jenner era dovuto ricorrere al trasferimento da "braccio-a braccio", da bambino vaccinato a bambini da vaccinare, del materiale di origine bovino. Il 14 Maggio 1801 la vaccinazione contro il vaiolo umano, con il vaiolo bovino vaccinico, inizia nel Regno delle due Sicilie a Palermo. Il Dr Jos H. Marshall, con il collega Walker, ha avuto il compito di avviare la vaccinazione a Malta ed a Gibilterra e decide di fare altrettanto in Egitto ed in Sicilia (1). Nel racconto del Calcagni c’è la dettagliata descrizione della procedura per la vaccinazione, il numero dei vaccinati, la reazione locale e le pustole. Inoltre a pagina 30 c’è la descrizione del numero dei bambini vaccinati usati per propagare la vaccinazione (o forse più correttamente come riporta il Calcagni per propagare la malattia del vaiolo bovino), dato che localmente la maggior parte delle infezioni erano trasferite da braccio-a- braccio (1). Per evitare la possibilità del trasferimento di altre malattie intercorrenti umane (in particolare la sifilide) si cerca di tornare al vaiolo bovino. Luigi Sacco a Milano lo fa identificando mucche con lesioni pustolose simili a quelle descritte da Jenner, che diventano la fonte del suo materiale vaccinale (1, pag 16) con cui vaccina direttamente i pazienti senza passaggi inter-umani; Galbiati a Napoli, non reperendo mucche con la patologia spontanea introduce la retrovaccinazione . Nel 1803 (210 anni fa) Galbiati dimostra che è possibile trasferire il vaiolo bovino dai soggetti umani alle mucche e che il materiale linfatico prelevato a breve dalle mucche era efficace nell’infettare altri soggetti umani (2). Galbiati mette a punto la metodologia per produrre il vaccino e nel 1810 descrive accuratamente le tre principali ragioni per preferire la vaccinaziona animale rispetto a quella braccio-a-braccio:

la possibilità di aumentare a piacimento la produzione del vaccino, il recupero della patogenicità del virus del vaiolo bovino che è persa nel corso del trasferimento umano, e soprattutto la rimozione di patogeni umani intercorrenti che possono contaminare le preparazioni vacciniche (3). La retrovaccinazione, infatti, permette la rimozione di patogeni umani, che non replicano nei bovini (3). Per questi motivi Galbiati avvia a Napoli nel 1810 il suo impianto di  produzione di vaccino bovino anti-vaioloso (4), che verrà divulgato in un contesto internazionale solo nel 1864 durante il Congrès Medical de Lyon (5,6) e diventerà la procedura mondiale standard per la preparazione vaccinale e quella di partenza per il vaccino Dryvax prodotto dalla Wyeth fino agli anni ‘70, quando la vaccinazione anti-vaiolosa fu sospesa nel mondo essendo stato debellato il vaiolo umano.

La produzione di vaiolo bovino fu continuata dagli allievi del Galbiati: il Dr Ferdinando Palasciano e Giuseppe Negri, che avviarono altri siti di produzione a Parigi ed a Lione (4). Tuttavia la vaccinazione animale non fu mai ufficialmente accettata dalla comunità scientifica napoletana, anzi iniziò una forte diatriba con i Medici del Comitato Vaccinale, istituito e regolato da una ordinanza reale (7), che nel 1810 cercarono di far emanare una legge che proibisse la vaccinazione con la linfa vaccinica e poi fondarono la rivista “La Biblioteca Vaccinica” per discreditare l’impianto del Galbiati (4). Tuttavia la vaccinazione animale era preferita dai nobili e dalla famiglia reale, oltre che dai più illustri medici del tempo (incluso Cotugno, Villari e Sementini).  Finalmente nel 1849 Giuseppe Negri, che era subentrato al Galbiati al suo decesso (1844),  ebbe finalmente dalla famiglia reale delle mucche spagnole per l’inoculazione mensile del vaiolo bovino e la continua produzione di vaccino, che soddisfatte le necessità della corte poteva essere distribuito anche alla popolazione generale. Dopo l’unificazione del Regno d’Italia nel 1861, Negri continuò a produrre il vaccino animale presso il suo impianto a sue spese.

Il Comitato Vaccinale durante la sua attività ha sempre preferito la vaccinazione braccio-a-braccio, sebbene ormai in Europa ci fossero varie osservazioni sul rischio di infezioni intercorrenti quali sifilide, epatite e tubercolosi  (9,10). Il rischio maggiore a Napoli, era inoltre costituito dal prevalente uso di bambini del brefotrofio “La Real Casa dell’Annunziata", che costruito nel 1330 divenne ufficialmente un brefotrofio nel 1650 dove i bambini “esposti” erano offerti alla Madonna dell’Annunziata per la sua divina protezione.  I bambini erano vaccinati nelle ore successive al loro arrivo, usando come produttori di vaccino i bambini più sani tra i vaccinati, sia per le procedure braccio-a-braccio che per l’estrazione del vaccino linfatico. Di fatto i bambini del brefotrofio costituivano il ”deposito” del vaiolo bovino “umanizzato” dell’intera provincia, sia per le istituzioni pubbliche che per i militari (10,11). Sfortunatamente, in quegli anni, la sifilide (come altre malattie

Tabella 1: Cause di Morte negli Esposti e nei figli Legittimi 

infettive) avevano una incidenza 10 volte maggiore nei bambini “esposti” rispetto ai bambini legittimi della popolazione generale [Tabella 1] suggerendo che il rischio di trasmissione di malattie infettive era molto alto e giustificando l’identificazione nosologica della “sifilide vaccinica”: la sifilide trasmessa dalla vaccinazione anti-vaiolosa (11, pag 175). Solo nel 1893 il vaccino con linfa “umana” fu sostituito per decreto da quello costituito dalla linfa “bovina” del Galbiati (11, pag 175).  

Fu così che, come spesso avviene nella storia umana, per una peculiare combinazione di eventi, la città che aveva sviluppato il vaccino più efficace e sicuro con linfa bovina, divenne la città con il maggior rischio di trasmissione di malattie infettive. Chissà cosa sarebbe invece avvenuto se il Galbiati fosse stato ascoltato: forse la Biomerieux avrebbe la sede a Napoli, invece che a Lione, e forse avremmo avuto un Pasteur nostrano. Ma la storia non è fatta di se. La realtà è che mentre altri personaggi di questa storia sono diventati illustri ed il loro nome è stato inciso a futura memoria su strade, Istituzioni Publiche e Strutture Sanitarie, Galbiati è di fatto uno sconosciuto. L’unico ricordo un libretto sgualcito (3) conservato presso l’Università di Yale, molto probabilmente conservato solo per la sua pubblicazione in francese da parte del Dr Chambon nel 1906 (6). Lo Chambon è l’unico, in tutta questa vicenda, che sebbene non avesse mai conosciuto il Galbiati, abbia sentito la necessità di attribuirgli il giusto merito e la giusta paternità della retrovaccinazione. Una metodica a dir poco rivoluzionaria in un periodo storico in cui gli altri medici portavano le croste in tasca o cercavano mucche con pustole simili a quelle di Jenner (che ovviamente non potevano identificare con metodi microbiologici e che verosimilmente erano dovute anche ad altre patologie).

Forse potrebbe essere giunto il momento che Gennaro Galbiati sia consegnato alla storia con gli onori che merita e che il suo nome sia associato al vaccino bovino anti-vaioloso, che replica male non solo nell’uomo, ma anche nelle mucche: il virus del vaccino è infatti diverso dal virus del vaiolo bovino e quasi certamente è il virus del vaiolo equino. Ma questa è una altra storia.

1. Calcagni F A letter on the inoculation of the vaccina, practised in Sicily : addressed to  her excellency Madam D. Stefania Statella. Translated by Cutbush E, (1772-1843),  Published by B. and T. Kite, Printed by Fry and Kammerer, Philadelphia (1807), [webcite];
2. Galbiati G. Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli: al signor Michele Troja Printed by De Turris, Napoli (1803) [webcite];
3. Galbiati G. Memoria sulla Inoculazione Vaccinica. Printed in Napoli (1810); [webcite];
4. Annali universali di medicina - Volume 207, Edizioni 619-621- Pag 553 (1869) [webcite]
5. Congrès Medical de Lyon. Compterendu des travaux et des discussions. Gazette Med Lyon 19: 449–471 (1864);
6. Galbiati G, Mémoire sur l'innoculation vaccinale: avec l'humeur recueillie immédiatement de la vache précédemment inoculée: Translated by Bonneau A (1836–1904), Introduced by Chambon E., Printed by Rueff; Paris (1906). [webcite];
7. Collezione delle Leggi e de’ decreti Reali del Regno delle due Sicilie. Anno 1831: Semestre I (da gennajo a tutto giugno). Printed by Stamperia Reale, Napoli (1831) [webcite];
8. Tucker JB. Scourge: the once and future threat of smallpox. Grove/Atlantic Inc., New York (2001) [webcite];
9. Brown E. The Case for vaccination. Baillière, Tindall & Cox. pp. 8, 21 (1902), [webcite];
10. Griffini R. Relazione generale per l'anno 1881. Agnelli, Milano p. 35 (1882);
11. Gorni MG, Pellegrini L. Un problema di storia sociale. L’infanzia abbandonata in Italia nel secolo XIX La Nuova Italia, Firenze, p. 175 (1974) [webcite - fulldocument];

Innovazione e Ricerca: Finanziato un Progetto Europeo Coordinato dal Pascale

Innovazione e Ricerca - la Newsletter dell'Istituto Tumori di Napoli.
In questo Numero:
Grants' Reports: - Dal Pascale studi e risultati scientifici: Il Progetto HEPAVAC coordinato dal Dr Luigi Buonaguro

Un medico Napoletano mette a punto la vaccinazione anti-vaiolosa nel 1810: Gennaro GALBIATI

Quando si parla di vaccinazione anti-vaiolo, si pensa subito a Jenner ed alla sua introduzione del poxvirus bovino per la vaccinazione umana contro le terribili epidemie di vaiolo umano. Ma le cose non sono andate proprio così.

Il virus vaccinico è il più antico agente virale utilizzato a scopo vaccinale. Prima dell’introduzione del virus vaccinico alla corte di Francia da parte del Dr John Fewster nel 1765 [1], la prevenzione del vaiolo era effettuato con l’inoculazione di materiale derivato da pustole umane parzialmente disidratato, il cui risultato era molto variabile e le cui prime descrizioni risalgono a Medici cinesi del 1579 [2]. E’ solo nel 1798 (dopo circa trenta anni) che Edward Jenner [3] standardizza e descrive le modalità per la scarificazione di materiale da pustole bovine o vacciniche (da cui poi deriverà il termine vaccino). Il trasferimento di questo materiale dalle pustole bovine all’uomo permette con risultati riproducibili (e con un numero limitato di imprevisti) la prevenzione delle epidemie di vaiolo che con cadenza decennale decimavano e sfiguravano la popolazione europea. Nei primi anni del novecento saranno alcune Ditte Farmaceutiche e soprattutto gli Istituti di Sanità pubblica in varie nazioni a sviluppare dei ceppi attenuati di cowpox (Poxvirus bovino). Quello più utilizzato al mondo è stato il vaccino anti-vaioloso Dryvax della Wyeth leader mondiale negli anni 40 ed unico produttore negli anni 60, attenuato e reso sicuro mediante preparazione dalla linfa vaccinica, come descritto nel 1803 dal medico napoletano Gennaro Galbiati, primario chirurgo presso la maternità dell'Ospedale degli Incurabili [4,5]. La produzione di tale vaccino è stata discontinuata nel 1980 essendo stato di fatto eradicato il vaiolo nel mondo. Nel 2002, dopo gli attentati delle Torri gemelli ed il rischio di attentati con agenti batteriologici da parte di gruppi terroristici, il Presidente Bush ha richiesto la preparazione di nuovi lotti di vaccino e la copertura vaccinale di gruppi scelti di tutori della legge (quali pompieri, militari, reparti speciali). L’avvio di nuove preparazioni vaccinali ha determinato il subentro della Ditta Acambis che da un clone del virus Dryvax, selezionato per purificazione mediante placche, ha allestito il nuovo vaccino ACAM2000, prodotto in colture cellulari di cellule Vero [6]. Un clone specifico del ceppo ACAM2000, reso ulteriormente attenuato per rimozione del gene della  Timidina kinasi (TK^-), è attualmente in corso di sperimentazione clinica per le sua efficacia oncolitica in patologie neoplastiche, particolarmente per l'epatocarcinoma [7-9]

Cosa ha fatto di innovativo Galbiati? il poxvirus bovino (o meglio materiale infetto da poxvirus bovino)  che Jenner standardizza per uso umano, viene poi di fatto trasferito, come in precedenza per quello umano, da soggetti infetti a soggetti (generalmente bambini) sani, mediante l'inoculazione di piccole quantità di croste da pustole di piccole dimensioni: la variolizzazione. Ma questa procedura, che ha il vantaggio di trasferire un poxvirus poco virulento nell'uomo, di fatto ha ancora lo svantaggio di poter trasmettere, nel trasferimento da uomo a uomo, altre patologie infettive umane, quali la sifilide. E così il Galbiati introduce una tappa rivoluzionaria: il materiale infetto viene prima trasferito a giovenche sane e poi da queste ritrasferito all'uomo. Elimina il trasferimento da uomo infetto a uomo sano ed introduce il passaggio attraverso un bovino, che ha anche il vantaggio di produrre quantità maggiori e standardizzate di materiale da trasferire ai bambini da vaccinare. Come lui dice:

Ferdinando Palasciano

Inoltre il passaggio attraverso l'ospite naturale del virus ne permette di conservarne la patogenicità ed infettività, che nel trasferimento e passaggio seriale nell'uomo viene gradatamente perduta. Il Galbiati,  descrive e difende il suo metodo in due pubblicazioni del 1803 e più tardi del 1810 da titolo Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli, ibid. 1803;  Memoria sulla inoculazione vaccina coll'umore ricavato immediatamente dalla vacca precedentemente inoculata, ibid. 1810. L'opposizione alla vaccinazione animale viene soprattutto dal Reale Istituto Centrale Vaccinico del Regno che più volte minaccia di far proibire tale procedura anche nel 1810 [10,11]. Il metodo sviluppato a Napoli resterà però limitato al Regno delle due Sicilie fino al 1865. Nel corso del Congresso Medical de Lyon [12], per la discussione sui rischi associati alla trasmissione da uomo ad uomo , il Dr Palasciano (allievo del Galbiati, deceduto il 1844)  illustra il metodo sviluppato a Napoli che così diverrà lo standard mondiale di produzione del vaccino anti-vaioloso [13] e sarà usato dalla Wyeth per il suo Vaccino Dryvax anche negli anni ’70, fino al termine della produzione di questo vaccino.

Tutta questa vicenda sarebbe andata del tutto smarrita (essendo stata scritta in italiano) se nel 1906 il Dr Chambon non avesse voluto rendere omaggio al Dr Galbiati per la sua invenzione traducendo e pubblicando in Francese la relazione del Galbiati, con la descrizione di tutti gli eventi successivi, in particolare quelli del congresso di Lyon che ne avevano permesso la divulgazione all'intera Comunità Scientifica del tempo [14]. Di recente anche un editoriale su Infectious Agents and Cancer sull'uso di vaccini per la prevenzione delle neoplasie ha voluto mettere in evidenza il ruolo cruciale di Napoli (ed in particolare di Galbiati) sulla messa a punto del vaccino anti vaioloso [15].   

La cosa ancora più sorprendente è che il Galbiati non era un ricercatore, nè un infettivologo o un esperto di Sanità Pubblica. Era un ginecologo, primario all'Ospedale degli Incurabili, con all'attivo varie pubblicazioni di chirurgia ginecologica e lo sviluppo di strumenti chirurgici innovativi. Inoltre fu socio e fondatore dell'Accademia medico-cerusica di Napoli, socio onorario della Reale Società borbonica delle scienze, corrispondente dell'Accademia medica di Sicilia e cavaliere del Reale Ordine di Francesco I.

Referenze Bibliografiche

1. Hopkins DR The greatest killer: smallpox in history, with a new introduction.University of Chicago Press (2002);
2. Needham J. Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine.Cambridge University Press., Cambridge (1999); 
3. Jenner E. An inquiry into the causes and effects of the variolæ vaccinæ, a disease discovered in some of the Western Counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow pox. Printed by Sampson Low, London 1798. Reprinted Project Guttemberg, (2009);
4. Galbiati G. Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli: al signor Michele Troja  Printed by De Turris, Napoli (1803).
5. Galbiati G. Memoria sulla Inoculazione Vaccinica. Yale University Cushing/Whitney Medical Library: (Printed in Napoli 1810); http://www.archive.org/details/39002086340990.med.yale.edu  [webcite]
6. Metzger W, Mordmueller BG. Vaccines for preventing smallpox. Cochrane. Database. Syst. Rev.CD004913 (2007);
7. Heo J et al. Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 19:329–336 (2013) [webcite];
8. Breitbach CJ et al. Oncolytic Vaccinia Virus Disrupts Tumor-Associated Vasculature in Humans. Cancer Res. 73(4); 1–75 (2013). [webcite];
9. Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, Buonaguro L. Oncolytic virus terapie Pharmaceutical Patent Analyst, !: 621-627 (2012) [webcite];
10. Annali universali di medicina - Volume 207,Edizioni 619-621- Pagina 553 (1869) [webcite]
11. Colera e Vaiolo negli Abruzzi in epoca Pre-unitaria Nazionale: aspetti storico-microbiologici Cholera and Smallpox in Abruzzo region before the unity of Italy: historical and microbiological aspects. Giornale Italiano di Microbiologia Medica Odontoiatrica e Clinica Vol. XII (1): 7-26 (2008) [webcite];
12. Compterendu des travaux et des discussions. Gazette Med Lyon 19: 449–471 (1864);
13. Facts about smallpox and vaccination. British Medical Association Report (1905);
14. Galbiati G, Mémoire sur l'innoculation vaccinale: avec l'humeur recueillie immédiatement de la vache précédemment inoculée: Bonneau A (1836–1904), Chambon E. Paris 1906. Yale University, Cushing/Whitney Medical Library: Printed by Rueff; (1906) http://archive.org/details/39002086341006.med.yale.edu [webcite];
15. Mbulaiteye S and Buonaguro FM, Infections and cancer: debate about using vaccines as a cancer control tool. Infect Agent Cancer. 8:16 (2013) [webcite];