Il Sarcoma di Kaposi e l'epidemia di AIDS

30 anni fa a Napoli

Erano gli inizi degli anni '80, da poco era scoppiata l'epidemia di AIDS ed il nostro gruppo diretto dal Prof. Gaetano Giraldo, si trovò al centro dell'attenzione mondiale essendo uno dei pochi laboratori al mondo che studiavano il Sarcoma di Kaposi (KS). Gaetano sull'esempio di Burkitt, lo scopritore del linfoma che da lui ha preso il nome e che interessa prevalentemente il volto dei bambini, aveva identificato una neoplasia con una particolare incidenza in Uganda: il sarcoma di Kaposi. Dal 1972 oltre a cercare le tribù con maggiore incidenza di tale sarcoma, Gaetano cercava di caratterizzarne la patogenesi ed in particolare il virus che ne era la causa. E così cominciarono gli studi sugli Herpes virus oncogeni, in particolare sul ruolo del Citomegalovirus (HCMV), che per anni è stato considerato essere l'agente eziologico del KS, fino alla scoperta del virus HHV-8 nel 1994. Per questo motivo quando nel 1981 scoppiò l'epidemia di sarcoma di Kaposi (descritta da Paul Volberding in un gruppo di omosessuali da lui curati), ci trovammo al centro dell'interesse mondiale, in particolare al Congresso del Marzo 1983 di New York organizzato da Friedman- Kien, dove tutti volevano sapere (dal sottoscritto) se era plausibile pensare che l'HCMV potesse essere la causa di epidemia di KS. C'era già Bob (Gallo) che cercava di zittire il suo gruppo, incluso Max Essex, perchè loro avevano già qualche idea, ma non il virus. Sull'onda di quell'interesse dilagante sulla strana immunodeficienza, che solo negli omosessuali si associava al KS (non si riscontrava negli emofiliaci), organizammo il primo convegno al Castel dell'Ovo a Napoli dal titolo "Epidemic of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) and Kaposi's Sarcoma" tenutosi il 25 Giugno 1983.

In quel convegno Françoise, la giovanissima Barré-Sinoussi da poco rientrata dall'NIH dove aveva cominciato a lavorare sulla reverse trascriptase (la trascrittasi inversa) dei retrovirus, descrisse i suoi risultati e fu energicamente attaccata da Bob, perchè secondo lui non c'erano abbastanza dati (o forse nessuno) che provasse che si trattava di un nuovo retrovirus. D'altra parte erano solo due anni che Bob aveva scoperto il primo retrovirus umano (l'HTLV-I), e dopo quasi settanta anni di ricerche infruttuose ora se ne identificavano addirittura due in così breve tempo e soprattutto in patologie tanto diverse. Fu allora che Jean Claude (Chermann), il direttore del laboratorio di retrovirologia del Pasteur e capo di Françoise offrì a Bob la possibilità di verificare i loro risultati. E così qualche mese dopo Jean-Claude  inviò i loro campioni biologici e la fotografia al Microscopio elettronico del virus da loro identificato.

E quello fu l'inizio della saga dei successivi 20 anni tra NIH e Pasteur. Il gruppo di Bob isolò il virus dal materiale inviatogli da Jean-Claude ed addirittura pubblicò come foto del loro isolamento quella al Microscopio elettronico inviatagli dal Pasteur. Così sebbene avessero di fatto coltivato il virus e permesso la sua caratterizzazione. il gruppo dell'NIH sembrava non aver saputo isolare il virus ..... ed il premio Nobel 2008 è andato alla sola Françoise ed a Luc (Montagnier), che sebbene direttore dell'Unità di Virologia Oncologica non era stato direttamente coinvolto negli studi sull'HIV. A questo seguirono varie controversie sia per l'esclusione di Jean-Claude  che quella di Bob.

In questi 30 anni si sono fatti dei passi scientifici giganteschi sull'HIV, ed in generale sui lentivirus, che nel frattempo sono stati usati anche come vettori virali in terapie genetiche. Il risultato scientifico più rilevante è stata la possibilità di contenere l'infezione da HIV che sebbene non sia stata debellata con i trattamenti antiretrovirali (nemmeeno con l'HAART) nè sia stato ancora identificato un efficace vaccino preventivo anti-HIV,  è diventata di fatto una patologia cronica con cui si può convivere per varie decadi. Un risultato incredibile in soli trenta anni, considerando l'aggressività della patologia al suo esordio, la totale novità del virus e  la totale mancanza di conoscenze della comunità scientifica. L'auspicio è che a breve si possa identificare anche un efficace vaccino preventivo con cui eradicare il virus.

Tumori Epatici: Speranze in un virus. Pascale Capofila

A pagina 30 Ettore Mautone riporta una intervista a Francesco Izzo di ritorno dall'ASCO di Chicago.

Risultati eccellenti del JX-594 (Pexa-Vec), che è un clone attenuato del vivirus vaccinico, ritornato in uso come virus oncolitico, soprattutto per l'epatocarcinoma http://www.nature.com/nm/journal/v19/n3/full/nm.3089.html

Di fatto il Pexa-Vec è virus vaccinico modificato della Jennerex,  che è:

• TK^-- (è stata rimossa la timidilato kinasi virale), per cui replica prevalentemente nelle cellule neoplastiche che hanno un alto livello di timidilato kinasi con una Km anomala anche per analoghi della timidina;
• GM-CSF⁺ (è stato introdotto il gene del fattore di crescita per granulociti/macrofagi), per cui si aumenta la risposta immunologica

Il meccanismo d'azione è schematizzato in una recente review su Pharmaceutical Patent Analyst http://www.future-science.com/doi/abs/10.4155/ppa.12.65  il cui PDF é raggiungibile da questo link. .

   

A pagina 30 del fascicolo del Denaro dell' 11 Giugno 2013, Ettore Mautone riporta una intervista al Dr Francesco Izzo sul Convegno ASCO tenutosi a Chicago. 

            

La Vaccinazione contro il Vaiolo a Napoli

La storia della vaccinazione anti vaiolosa a Napoli ha qualcosa di incredibile. Se da un lato il gruppo di Galbiati ha sviluppato primo nel mondo una vaccinazione animale corretta che assicurava una efficiente vaccinazione, sicura e priva di ulteriori infezioni umane (in particolare prive della Spirocheta pallida - Treponema pallidum, agente della sifilide), contemporaneamente il Comitato delle Vaccinazioni continuava ad usare la vaccinazione braccio-a-braccio, con il trasferimento del materiale "purulento" da soggetti precedentemente vaccinati a quelli da vaccinare. In particolare a Napoli era valso l'uso di usare principalmente come fornitore di vaccino bambini del brefotrofio dell'Annunziata. In questi bambini, però, c'era una frequenza di malattie infettive (particolarmente la sifilide) circa 10 volte maggiore di quella della popolazione generale, per cui il rischio che il vaccino prelevato fosse contaminato da altri agenti infettivi (incluso il virus dell'epatite) era molto alto.

Perchè Galbiati, primario della Ginecologia dell'Ospedale degli Incurabili, aveva cominciato la retrovaccinazione e la vaccinazione animale? La difficoltà di reperire e conservare correttamente le croste delle pustole del vaiolo bovino rappresentavano un grosso limite alla vaccinazione di intere popolazioni, così già Jenner era dovuto ricorrere al trasferimento da "braccio-a braccio", da bambino vaccinato a bambini da vaccinare, del materiale di origine bovino. Il 14 Maggio 1801 la vaccinazione contro il vaiolo umano, con il vaiolo bovino vaccinico, inizia nel Regno delle due Sicilie a Palermo. Il Dr Jos H. Marshall, con il collega Walker, ha avuto il compito di avviare la vaccinazione a Malta ed a Gibilterra e decide di fare altrettanto in Egitto ed in Sicilia (1). Nel racconto del Calcagni c’è la dettagliata descrizione della procedura per la vaccinazione, il numero dei vaccinati, la reazione locale e le pustole. Inoltre a pagina 30 c’è la descrizione del numero dei bambini vaccinati usati per propagare la vaccinazione (o forse più correttamente come riporta il Calcagni per propagare la malattia del vaiolo bovino), dato che localmente la maggior parte delle infezioni erano trasferite da braccio-a- braccio (1). Per evitare la possibilità del trasferimento di altre malattie intercorrenti umane (in particolare la sifilide) si cerca di tornare al vaiolo bovino. Luigi Sacco a Milano lo fa identificando mucche con lesioni pustolose simili a quelle descritte da Jenner, che diventano la fonte del suo materiale vaccinale (1, pag 16) con cui vaccina direttamente i pazienti senza passaggi inter-umani; Galbiati a Napoli, non reperendo mucche con la patologia spontanea introduce la retrovaccinazione . Nel 1803 (210 anni fa) Galbiati dimostra che è possibile trasferire il vaiolo bovino dai soggetti umani alle mucche e che il materiale linfatico prelevato a breve dalle mucche era efficace nell’infettare altri soggetti umani (2). Galbiati mette a punto la metodologia per produrre il vaccino e nel 1810 descrive accuratamente le tre principali ragioni per preferire la vaccinaziona animale rispetto a quella braccio-a-braccio:

la possibilità di aumentare a piacimento la produzione del vaccino, il recupero della patogenicità del virus del vaiolo bovino che è persa nel corso del trasferimento umano, e soprattutto la rimozione di patogeni umani intercorrenti che possono contaminare le preparazioni vacciniche (3). La retrovaccinazione, infatti, permette la rimozione di patogeni umani, che non replicano nei bovini (3). Per questi motivi Galbiati avvia a Napoli nel 1810 il suo impianto di  produzione di vaccino bovino anti-vaioloso (4), che verrà divulgato in un contesto internazionale solo nel 1864 durante il Congrès Medical de Lyon (5,6) e diventerà la procedura mondiale standard per la preparazione vaccinale e quella di partenza per il vaccino Dryvax prodotto dalla Wyeth fino agli anni ‘70, quando la vaccinazione anti-vaiolosa fu sospesa nel mondo essendo stato debellato il vaiolo umano.

La produzione di vaiolo bovino fu continuata dagli allievi del Galbiati: il Dr Ferdinando Palasciano e Giuseppe Negri, che avviarono altri siti di produzione a Parigi ed a Lione (4). Tuttavia la vaccinazione animale non fu mai ufficialmente accettata dalla comunità scientifica napoletana, anzi iniziò una forte diatriba con i Medici del Comitato Vaccinale, istituito e regolato da una ordinanza reale (7), che nel 1810 cercarono di far emanare una legge che proibisse la vaccinazione con la linfa vaccinica e poi fondarono la rivista “La Biblioteca Vaccinica” per discreditare l’impianto del Galbiati (4). Tuttavia la vaccinazione animale era preferita dai nobili e dalla famiglia reale, oltre che dai più illustri medici del tempo (incluso Cotugno, Villari e Sementini).  Finalmente nel 1849 Giuseppe Negri, che era subentrato al Galbiati al suo decesso (1844),  ebbe finalmente dalla famiglia reale delle mucche spagnole per l’inoculazione mensile del vaiolo bovino e la continua produzione di vaccino, che soddisfatte le necessità della corte poteva essere distribuito anche alla popolazione generale. Dopo l’unificazione del Regno d’Italia nel 1861, Negri continuò a produrre il vaccino animale presso il suo impianto a sue spese.

Il Comitato Vaccinale durante la sua attività ha sempre preferito la vaccinazione braccio-a-braccio, sebbene ormai in Europa ci fossero varie osservazioni sul rischio di infezioni intercorrenti quali sifilide, epatite e tubercolosi  (9,10). Il rischio maggiore a Napoli, era inoltre costituito dal prevalente uso di bambini del brefotrofio “La Real Casa dell’Annunziata", che costruito nel 1330 divenne ufficialmente un brefotrofio nel 1650 dove i bambini “esposti” erano offerti alla Madonna dell’Annunziata per la sua divina protezione.  I bambini erano vaccinati nelle ore successive al loro arrivo, usando come produttori di vaccino i bambini più sani tra i vaccinati, sia per le procedure braccio-a-braccio che per l’estrazione del vaccino linfatico. Di fatto i bambini del brefotrofio costituivano il ”deposito” del vaiolo bovino “umanizzato” dell’intera provincia, sia per le istituzioni pubbliche che per i militari (10,11). Sfortunatamente, in quegli anni, la sifilide (come altre malattie

Tabella 1: Cause di Morte negli Esposti e nei figli Legittimi 

infettive) avevano una incidenza 10 volte maggiore nei bambini “esposti” rispetto ai bambini legittimi della popolazione generale [Tabella 1] suggerendo che il rischio di trasmissione di malattie infettive era molto alto e giustificando l’identificazione nosologica della “sifilide vaccinica”: la sifilide trasmessa dalla vaccinazione anti-vaiolosa (11, pag 175). Solo nel 1893 il vaccino con linfa “umana” fu sostituito per decreto da quello costituito dalla linfa “bovina” del Galbiati (11, pag 175).  

Fu così che, come spesso avviene nella storia umana, per una peculiare combinazione di eventi, la città che aveva sviluppato il vaccino più efficace e sicuro con linfa bovina, divenne la città con il maggior rischio di trasmissione di malattie infettive. Chissà cosa sarebbe invece avvenuto se il Galbiati fosse stato ascoltato: forse la Biomerieux avrebbe la sede a Napoli, invece che a Lione, e forse avremmo avuto un Pasteur nostrano. Ma la storia non è fatta di se. La realtà è che mentre altri personaggi di questa storia sono diventati illustri ed il loro nome è stato inciso a futura memoria su strade, Istituzioni Publiche e Strutture Sanitarie, Galbiati è di fatto uno sconosciuto. L’unico ricordo un libretto sgualcito (3) conservato presso l’Università di Yale, molto probabilmente conservato solo per la sua pubblicazione in francese da parte del Dr Chambon nel 1906 (6). Lo Chambon è l’unico, in tutta questa vicenda, che sebbene non avesse mai conosciuto il Galbiati, abbia sentito la necessità di attribuirgli il giusto merito e la giusta paternità della retrovaccinazione. Una metodica a dir poco rivoluzionaria in un periodo storico in cui gli altri medici portavano le croste in tasca o cercavano mucche con pustole simili a quelle di Jenner (che ovviamente non potevano identificare con metodi microbiologici e che verosimilmente erano dovute anche ad altre patologie).

Forse potrebbe essere giunto il momento che Gennaro Galbiati sia consegnato alla storia con gli onori che merita e che il suo nome sia associato al vaccino bovino anti-vaioloso, che replica male non solo nell’uomo, ma anche nelle mucche: il virus del vaccino è infatti diverso dal virus del vaiolo bovino e quasi certamente è il virus del vaiolo equino. Ma questa è una altra storia.

1. Calcagni F A letter on the inoculation of the vaccina, practised in Sicily : addressed to  her excellency Madam D. Stefania Statella. Translated by Cutbush E, (1772-1843),  Published by B. and T. Kite, Printed by Fry and Kammerer, Philadelphia (1807), [webcite];
2. Galbiati G. Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli: al signor Michele Troja Printed by De Turris, Napoli (1803) [webcite];
3. Galbiati G. Memoria sulla Inoculazione Vaccinica. Printed in Napoli (1810); [webcite];
4. Annali universali di medicina - Volume 207, Edizioni 619-621- Pag 553 (1869) [webcite]
5. Congrès Medical de Lyon. Compterendu des travaux et des discussions. Gazette Med Lyon 19: 449–471 (1864);
6. Galbiati G, Mémoire sur l'innoculation vaccinale: avec l'humeur recueillie immédiatement de la vache précédemment inoculée: Translated by Bonneau A (1836–1904), Introduced by Chambon E., Printed by Rueff; Paris (1906). [webcite];
7. Collezione delle Leggi e de’ decreti Reali del Regno delle due Sicilie. Anno 1831: Semestre I (da gennajo a tutto giugno). Printed by Stamperia Reale, Napoli (1831) [webcite];
8. Tucker JB. Scourge: the once and future threat of smallpox. Grove/Atlantic Inc., New York (2001) [webcite];
9. Brown E. The Case for vaccination. Baillière, Tindall & Cox. pp. 8, 21 (1902), [webcite];
10. Griffini R. Relazione generale per l'anno 1881. Agnelli, Milano p. 35 (1882);
11. Gorni MG, Pellegrini L. Un problema di storia sociale. L’infanzia abbandonata in Italia nel secolo XIX La Nuova Italia, Firenze, p. 175 (1974) [webcite - fulldocument];

Innovazione e Ricerca: Finanziato un Progetto Europeo Coordinato dal Pascale

Innovazione e Ricerca - la Newsletter dell'Istituto Tumori di Napoli.
In questo Numero:
Grants' Reports: - Dal Pascale studi e risultati scientifici: Il Progetto HEPAVAC coordinato dal Dr Luigi Buonaguro

Un medico Napoletano mette a punto la vaccinazione anti-vaiolosa nel 1810: Gennaro GALBIATI

Quando si parla di vaccinazione anti-vaiolo, si pensa subito a Jenner ed alla sua introduzione del poxvirus bovino per la vaccinazione umana contro le terribili epidemie di vaiolo umano. Ma le cose non sono andate proprio così.

Il virus vaccinico è il più antico agente virale utilizzato a scopo vaccinale. Prima dell’introduzione del virus vaccinico alla corte di Francia da parte del Dr John Fewster nel 1765 [1], la prevenzione del vaiolo era effettuato con l’inoculazione di materiale derivato da pustole umane parzialmente disidratato, il cui risultato era molto variabile e le cui prime descrizioni risalgono a Medici cinesi del 1579 [2]. E’ solo nel 1798 (dopo circa trenta anni) che Edward Jenner [3] standardizza e descrive le modalità per la scarificazione di materiale da pustole bovine o vacciniche (da cui poi deriverà il termine vaccino). Il trasferimento di questo materiale dalle pustole bovine all’uomo permette con risultati riproducibili (e con un numero limitato di imprevisti) la prevenzione delle epidemie di vaiolo che con cadenza decennale decimavano e sfiguravano la popolazione europea. Nei primi anni del novecento saranno alcune Ditte Farmaceutiche e soprattutto gli Istituti di Sanità pubblica in varie nazioni a sviluppare dei ceppi attenuati di cowpox (Poxvirus bovino). Quello più utilizzato al mondo è stato il vaccino anti-vaioloso Dryvax della Wyeth leader mondiale negli anni 40 ed unico produttore negli anni 60, attenuato e reso sicuro mediante preparazione dalla linfa vaccinica, come descritto nel 1803 dal medico napoletano Gennaro Galbiati, primario chirurgo presso la maternità dell'Ospedale degli Incurabili [4,5]. La produzione di tale vaccino è stata discontinuata nel 1980 essendo stato di fatto eradicato il vaiolo nel mondo. Nel 2002, dopo gli attentati delle Torri gemelli ed il rischio di attentati con agenti batteriologici da parte di gruppi terroristici, il Presidente Bush ha richiesto la preparazione di nuovi lotti di vaccino e la copertura vaccinale di gruppi scelti di tutori della legge (quali pompieri, militari, reparti speciali). L’avvio di nuove preparazioni vaccinali ha determinato il subentro della Ditta Acambis che da un clone del virus Dryvax, selezionato per purificazione mediante placche, ha allestito il nuovo vaccino ACAM2000, prodotto in colture cellulari di cellule Vero [6]. Un clone specifico del ceppo ACAM2000, reso ulteriormente attenuato per rimozione del gene della  Timidina kinasi (TK^-), è attualmente in corso di sperimentazione clinica per le sua efficacia oncolitica in patologie neoplastiche, particolarmente per l'epatocarcinoma [7-9]

Cosa ha fatto di innovativo Galbiati? il poxvirus bovino (o meglio materiale infetto da poxvirus bovino)  che Jenner standardizza per uso umano, viene poi di fatto trasferito, come in precedenza per quello umano, da soggetti infetti a soggetti (generalmente bambini) sani, mediante l'inoculazione di piccole quantità di croste da pustole di piccole dimensioni: la variolizzazione. Ma questa procedura, che ha il vantaggio di trasferire un poxvirus poco virulento nell'uomo, di fatto ha ancora lo svantaggio di poter trasmettere, nel trasferimento da uomo a uomo, altre patologie infettive umane, quali la sifilide. E così il Galbiati introduce una tappa rivoluzionaria: il materiale infetto viene prima trasferito a giovenche sane e poi da queste ritrasferito all'uomo. Elimina il trasferimento da uomo infetto a uomo sano ed introduce il passaggio attraverso un bovino, che ha anche il vantaggio di produrre quantità maggiori e standardizzate di materiale da trasferire ai bambini da vaccinare. Come lui dice:

Ferdinando Palasciano

Inoltre il passaggio attraverso l'ospite naturale del virus ne permette di conservarne la patogenicità ed infettività, che nel trasferimento e passaggio seriale nell'uomo viene gradatamente perduta. Il Galbiati,  descrive e difende il suo metodo in due pubblicazioni del 1803 e più tardi del 1810 da titolo Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli, ibid. 1803;  Memoria sulla inoculazione vaccina coll'umore ricavato immediatamente dalla vacca precedentemente inoculata, ibid. 1810. L'opposizione alla vaccinazione animale viene soprattutto dal Reale Istituto Centrale Vaccinico del Regno che più volte minaccia di far proibire tale procedura anche nel 1810 [10,11]. Il metodo sviluppato a Napoli resterà però limitato al Regno delle due Sicilie fino al 1865. Nel corso del Congresso Medical de Lyon [12], per la discussione sui rischi associati alla trasmissione da uomo ad uomo , il Dr Palasciano (allievo del Galbiati, deceduto il 1844)  illustra il metodo sviluppato a Napoli che così diverrà lo standard mondiale di produzione del vaccino anti-vaioloso [13] e sarà usato dalla Wyeth per il suo Vaccino Dryvax anche negli anni ’70, fino al termine della produzione di questo vaccino.

Tutta questa vicenda sarebbe andata del tutto smarrita (essendo stata scritta in italiano) se nel 1906 il Dr Chambon non avesse voluto rendere omaggio al Dr Galbiati per la sua invenzione traducendo e pubblicando in Francese la relazione del Galbiati, con la descrizione di tutti gli eventi successivi, in particolare quelli del congresso di Lyon che ne avevano permesso la divulgazione all'intera Comunità Scientifica del tempo [14]. Di recente anche un editoriale su Infectious Agents and Cancer sull'uso di vaccini per la prevenzione delle neoplasie ha voluto mettere in evidenza il ruolo cruciale di Napoli (ed in particolare di Galbiati) sulla messa a punto del vaccino anti vaioloso [15].   

La cosa ancora più sorprendente è che il Galbiati non era un ricercatore, nè un infettivologo o un esperto di Sanità Pubblica. Era un ginecologo, primario all'Ospedale degli Incurabili, con all'attivo varie pubblicazioni di chirurgia ginecologica e lo sviluppo di strumenti chirurgici innovativi. Inoltre fu socio e fondatore dell'Accademia medico-cerusica di Napoli, socio onorario della Reale Società borbonica delle scienze, corrispondente dell'Accademia medica di Sicilia e cavaliere del Reale Ordine di Francesco I.

Referenze Bibliografiche

1. Hopkins DR The greatest killer: smallpox in history, with a new introduction.University of Chicago Press (2002);
2. Needham J. Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine.Cambridge University Press., Cambridge (1999); 
3. Jenner E. An inquiry into the causes and effects of the variolæ vaccinæ, a disease discovered in some of the Western Counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow pox. Printed by Sampson Low, London 1798. Reprinted Project Guttemberg, (2009);
4. Galbiati G. Lettera apologetica sulla vaccina in cui si esaminano le opposizioni di ogni genere fatte alla vaccinazione in Napoli: al signor Michele Troja  Printed by De Turris, Napoli (1803).
5. Galbiati G. Memoria sulla Inoculazione Vaccinica. Yale University Cushing/Whitney Medical Library: (Printed in Napoli 1810); http://www.archive.org/details/39002086340990.med.yale.edu  [webcite]
6. Metzger W, Mordmueller BG. Vaccines for preventing smallpox. Cochrane. Database. Syst. Rev.CD004913 (2007);
7. Heo J et al. Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 19:329–336 (2013) [webcite];
8. Breitbach CJ et al. Oncolytic Vaccinia Virus Disrupts Tumor-Associated Vasculature in Humans. Cancer Res. 73(4); 1–75 (2013). [webcite];
9. Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, Buonaguro L. Oncolytic virus terapie Pharmaceutical Patent Analyst, !: 621-627 (2012) [webcite];
10. Annali universali di medicina - Volume 207,Edizioni 619-621- Pagina 553 (1869) [webcite]
11. Colera e Vaiolo negli Abruzzi in epoca Pre-unitaria Nazionale: aspetti storico-microbiologici Cholera and Smallpox in Abruzzo region before the unity of Italy: historical and microbiological aspects. Giornale Italiano di Microbiologia Medica Odontoiatrica e Clinica Vol. XII (1): 7-26 (2008) [webcite];
12. Compterendu des travaux et des discussions. Gazette Med Lyon 19: 449–471 (1864);
13. Facts about smallpox and vaccination. British Medical Association Report (1905);
14. Galbiati G, Mémoire sur l'innoculation vaccinale: avec l'humeur recueillie immédiatement de la vache précédemment inoculée: Bonneau A (1836–1904), Chambon E. Paris 1906. Yale University, Cushing/Whitney Medical Library: Printed by Rueff; (1906) http://archive.org/details/39002086341006.med.yale.edu [webcite];
15. Mbulaiteye S and Buonaguro FM, Infections and cancer: debate about using vaccines as a cancer control tool. Infect Agent Cancer. 8:16 (2013) [webcite];

Un Progetto Europeo per lo sviluppo di un vaccino terapeutico per l'epatocarcinoma, coordinato dalla Biologia Molecolare ed Oncogenesi Virale del Pascale

Un finanziamento di 5'800'000 € per lo sviluppo di un vaccino terapeutico per l'epatocarcinoma è stato assegnato dalla Comunità Europea alla Virologia del Pascale.

Si tratta di un modello innovativo di immunoterapia per indurre una risposta cellulo-mediata contro le cellule neoplastiche di epatocarcinoma. In generale i vaccini preventivi sono usati per indurre una risposta umorale con la produzione di anticorpi per prevenire patologie infettive acute (quali il morbillo, la pertosse, la polio).

Negli ultimi anni si stanno sviluppando approcci vaccinali per curare (e guarire) infezioni croniche e patologie neoplastiche. Questi vaccini terapeutici hanno l'obiettivo di indurre una risposta cellulare con la produzione di linfociti T citotossici in grado di lisare cellule cronicamente infette o cellule neoplastiche. Ci sono ancora molte difficoltà ad ottenere questo risultato, sia per la complessità di identificare idonei epitopi antigenici  sia per la necessità di presentarli adeguatamente (con opportuni adiuvanti o in protocolli ex vivo) alle cellule dendritiche, che svolgono un ruolo chiave nella risposta immunologica.

La rilevanza del progetto proposto e l'eccellenza del network (che include altri 8 Partners di 6 paesi  Europei, incluso due SMEs) è stata ben compresa dal pool di esperti valutatori che lo hanno approvato e permesso il finanziamento (con 1-2 ulteriori progetti) tra gli oltre 1000 presentati inizialmente.


Un risultato davvero eccezionale per il proponente e coordinatore, il Dr Luigi Buonaguro, medico ricercatore dell'Istituto Nazionale Tumori  "Fondazione Pascale", Professore Associato Aggiunto dell'Univerità del Maryland, docente del PhD program in Molecular Medicine del San Raffaele-MI, specializzato in Microbiologia e Virologia, che negli ultimi anni si è focalizzato su studi immunologici vaccinali. Il Dr Buonaguro è uno degli esperti F1000 per i vaccini anti HIV, section editor in Immunologia del J. of Translational Medicine, Membro del Board di Clinical and Vaccine Immunology -Soc. Americana di Microbiologia, Managing Editor di Expert Review of Vaccines. Rilevante è stato l'aver studiato e sviluppato modelli vaccinali anti-HIV, che essendo un retrovirus si integra nel genoma umano e, nelle cellule infettate cronicamente, induce modificazioni di espressione funzionalmente paragonabili a quelle presenti nelle cellule neoplastiche. L'essersi formato su un modello diverso e per alcuni versi lontano da quelli usati in oncologia,  ha permesso lo sviluppo di  un approccio del tutto innovativo e non convenzionale.

Quali sono le difficoltà di un tale finanziamento? L'altissima competitività: uno-due progetti finanziati per ciascuna call, che la comunità scientifica Europea decide di finanziare per cinque anni, dando all'idea proposta la reale possibilità di raggiungere un risultato concreto trasferibile alla clinica (translational research). Anche in questo caso è previsto un trial clinico di fase I, per valutare tossicità ed efficacia delle molecole sviluppate.

Ci sono analoghi finanziamenti in Italia? La tipologia più simile è quella del 5x1000 dell'AIRC la cui soglia però si aggira sui 2 milioni di euro, generalmente integra 50-120 gruppi di ricerca ed è coordinato da un studioso emerito del settore, quasi come un riconoscimento alla carriera.

E' possibile influenzare (guidare) le scelte di queste commissioni? è una evenienza molto difficile se non impossibile dato che la lotta tra i proponenti è agguerrita  e non solo per l'entità del finanziamento, ma soprattutto per la sopravvivenza e l'affermazione della propria proposta.

E' verosimile pensare che ci siano delle preferenze sulla base della nazionalità del proponente o dell'approccio metodologico proposto? questi elementi generalmente favoriscono (o meglio premiano) i ricercatori di scuola anglosassone ed è molto improbabile che ci sia stata una preferenza in tal senso per il progetto in oggetto. Certa, invece, è stata la determinazione e la caparbietà del proponente nel presentare l'ennesimo progetto di ricerca.  Nel 2006 la Virologia Oncologica ha partecipato alla presentazione del progetto Europeo NGIN, coordinato dalla Dr.ssa Gabriella Scarlatti (San Raffaele-MI), finanziato con 7'534'000 di euro e durato dal 2008 al 2012. Nel corso di questo periodo la Virologia ha partecipato ad un Progetto COST, con i suoi partners dell'Istituto di Genetica Vegetale (Dr Teodoro Cardi). Poi sono stati presentati (come proponente) 4 progetti, tutti passati nella fase 2, e l'ultimo dei quali classificatosi come primo non finanziato. Tenacia e determinazione che hanno permesso di maturare un costante aumento di qualità (nel corso del finanziamento NGIN) e, alla scadenza   dell'uno, di ottenere il finanziamento del successivo senza interruzione di continuità.

Sarà stato un caso? possibile, non ne avremo mai la certezza.  Di certo per partecipare a qualsiasi competizione sportiva bisogna allenarsi con costanza e determinazione, poi forse non si vincerà mai la medaglia o la si vincerà perchè l'avversario più temibile quel giorno non ha sentito la sveglia. L'unica cosa certa è che bisogna allenarsi. Tutti i giorni sui blocchi di partenza. Bisogna essere  Decoubertiani partecipare per partecipare, ma soprattutto augurarsi che il giorno della medaglia la competizione sia avvenuto con tutti gli atleti in gara, perchè non è necessario vincere, ma è bello vincere per i propri meriti  e non per le avversità degli altri.

Ora bisogna solo rimboccarsi le maniche e raggiungere gli obiettivi proposti: mettere alle corde l'epatocarcinoma, dando una svolta reale agli approcci terapeutici e fornendo una prognosi migliore ai pazienti.

Innovazione e Ricerca: Un Premio Nobel al Pascale

Innovazione e Ricerca - la Newsletter dell'Istituto Tumori di Napoli.
In questo Numero:
Meeting Reports: - Dal Pascale visto per voi: Un Premio Nobel al Pascale, 12 Aprile, Aula Cerra, Napoli

http://issuu.com/irccs_pascale/docs/innovazione_e_ricerca_03-2013/4